W dzieciństwie Herman trzymał się na uboczu. Udało mu się mieć jednego przyjaciela o imieniu Tom, ale zginął on w wypadku podczas zwiedzania z Hermanem. Tom spadł z piętra starego domu, w którym się znajdowali, a Herman widział ten wypadek bardzo wyraźnie.
Ponieważ Herman był mniejszym chłopcem, był łatwym celem dla łobuzów w całym mieście. Jeden incydent utkwił mu w pamięci. Dwóch starszych kolegów z klasy czekało, aż lekarz opuści gabinet. Gdy lekarz wyszedł, dwaj starsi chłopcy wepchnęli Hermana do gabinetu, gdzie zmusili go do podejścia do szkieletu. Herman wpadł w histerię, gdy kościste palce szkieletu dotknęły jego twarzy. Chłopcy w końcu go puścili, a Herman zaczął krzyczeć na podłodze biura.
W wieku 11 lat przeprowadzał już „eksperymenty” na zwierzętach. Po roku studiów w Vermont, Herman przeniósł się na Uniwersytet Michigan w Ann Arbor. Ukończył studia medyczne w 1884 roku. Do tego czasu był oszustem, który żądał tysięcy od firm ubezpieczeniowych. Wykupywał polisę na fałszywe nazwisko, znajdował zwłoki, a następnie informował firmę ubezpieczeniową, że zwłoki były osobą, której dotyczyło roszczenie.
W 1886 roku przeniósł się do Chicago i był już znany jako dr Henry Howard Holmes. Znalazł pracę w lokalnej aptece, której właścicielką była starsza kobieta. Nim minął rok, właścicielka nagle zniknęła. Gdy ktoś o nią pytał, dr Holmes tłumaczył, że wyjechała w odwiedziny do krewnych.
Za pieniądze z biznesu i swoich planów zbudował nowy dom na działce naprzeciwko apteki. Nazwał ten budynek Zamkiem. Znajdowało się w nim ponad 100 pokoi połączonych tajnymi przejściami, fałszywymi ścianami, ukrytymi szybami i drzwiami-pułapkami. Niektóre pokoje były dźwiękoszczelne i miały wizjery. Niektóre były nawet podłączone do rur gazowych, które były połączone z dużym zbiornikiem w piwnicy. Za pomocą tych rur mógł wypełnić każde pomieszczenie śmiercionośnym gazem. W piwnicy trzymał narzędzia chirurgiczne, a nawet piec, który był wystarczająco duży dla ludzkiego ciała.
Po wprowadzeniu się do zamku, Holmes zaprosił zegarmistrza o imieniu Conner, aby założył sklep w części apteki. Conner miał piękną żonę i małą córeczkę. Holmes wkrótce uczynił Julię, żonę Connera, swoją kochanką. Julia zaszła w ciążę z Holmesem, a kiedy Conner się o tym dowiedział, odszedł. Holmes nie był przygotowany do roli ojca. Dokonał prymitywnej aborcji na Julii, która ją zabiła. Następnie zabił jej córeczkę chloroformem.
W 1893 r. odbywały się Światowe Targi w Chicago i trudno było o pokoje. Holmes wykorzystał sytuację i wynajął swoje pokoje odwiedzającym. Niewielu z jego gości kiedykolwiek widziano żywych. W tym okresie lokalna szkoła medyczna otrzymywała regularne dostawy szkieletów od dr Holmesa. Nigdy nie zadawano żadnych pytań.
Holmes został w końcu aresztowany, gdy przyłapano go na próbie kolejnego oszustwa ubezpieczeniowego. Nie tylko zabił Bena Pitezela w celu złożenia wniosku, ale także trójkę jego dzieci. Horrory, które znaleziono w morderczym zamku, wywołały falę szoku w okolicy. Po skazaniu przyznał się do 27 morderstw, choć władze uważały, że liczba ta była bliższa 50.